Kehadiran orang Sepanyol, pada akhir abad ke-16, di tempat di mana kota San Luis Potosí sekarang berdiri, bertindak balas terhadap alasan ketenteraan, memandangkan pertengkaran yang ditunjukkan oleh orang asli Guachichil.
Orang Sepanyol menaklukkan mereka dan kemudian menyatukan mereka di bandar San Luis untuk mengawal mereka dengan lebih baik, tetapi mereka juga membawa bersama pasukan pengawal Tlaxcalans yang menetap di Mexquitic. Dengan penemuan lombong San Pedro pada tahun 1592 dan perkembangan perlombongan, para pelombong berunding dengan Juan de Oñate dan penduduk asli untuk menetap di dataran San Luis Mexquitic, kemudian San Luis Minas del Potosí, di mana mereka memasang ladang untung dan kediaman mereka. Kota baru, yang akan diakui seperti itu pada pertengahan abad ketujuh belas, menerima garis besar penempatan orang Sepanyol di Amerika: grid papan papan, dengan alun-alun utama di tengah dan katedral dan rumah-rumah kerajaan di sisinya. Tetapi kerana pembinaan gereja dan biara besar, serta kehadiran ladang perlombongan dan beberapa arus air, perluasan kota harus mengorbankan keteraturan geometrik jalannya, sehingga mereka berada di luar sektor pusat. Mereka tidak lurus atau lebar yang sama, memberikan penampilan yang sangat asli kepada San Luis Potosí.
Tidak seperti bandar-bandar lain yang berasal dari perlombongan, seperti Guanajuato atau Zacatecas, namun penyelewengan di San Luis tidak menjangkau watak labirin. Seperti di kota-kota kolonial lain di Mexico, kemakmuran perlombongan dan perdagangan pada akhir abad ke-17 dan awal abad ke-18 menyebabkan pembinaan semula bangunan-bangunan keagamaan utama, seperti kuil dan biara San Francisco (yang saat ini menempatkan Motoso Regional Potosino ), di mana kapel Aranzazú dan Kuil Orde Ketiga ditambahkan, serta paroki lama dan katedral semasa, yang pada abad ke-19 terus menerima karya hiasan baru, dan tempat perlindungan Guadalupe, dari separuh terakhir Abad ke-18, karya pembangun Felipe Cleere. Juga dari masa dan oleh pengarang yang sama adalah bangunan lama Royal Boxes, di seberang dataran.
Dari akhir abad ini dan dari Miguel Constanzó yang terkenal (pengarang bangunan Ciudadela di Mexico City) adalah Rumah Diraja yang baru, yang kini menjadi Istana Kerajaan. Contoh seni bina sivil yang baik adalah rumah Ensign Manuel de la Gándara. Salah satu kuil kolonial, yang terletak di El Carmen, dari pertengahan abad ke-18, menunjukkan fasad menarik yang dihiasi dengan tiang Solomonik (lingkaran) yang dikelilingi oleh kalungan batu. Altar emasnya (kecuali yang utama) adalah salah satu dari sedikit yang bertahan di kota ini dengan perubahan fesyen yang, di hujung jajahan, menggantikannya dengan yang neoklasik.
Rumah-rumah lama di San Luis menawarkan contoh batu yang sangat baik di bahagian depan dan halaman rumah mereka. Sekularisasi kehidupan yang progresif di Mexico pada akhir zaman penjajahan dan awal era merdeka, menjadikan seni bina awam mendapat kepentingan yang semakin meningkat di kota ini juga. Arkitek terkenal Francisco E. Tresguerras merancang projek Calderón Theatre pada dekad pertama abad ke-19, dalam gaya neoklasik yang dominan pada tahun-tahun itu. Pada masa yang sama, Tiang alun-alun didirikan dan saluran air Cañada del Lobo dibangun, dengan Caja de Agua yang indah, karya Juan Sanabria, yang mengidentifikasi San Luis Potosí. Semasa Porfiriato, Teater La Paz telah dibina, dengan watak klasik dan juga simbol bandar, karya José Noriega.
