Penaklukan Oaxaca agak damai, kerana tuan Zapotec dan Mixtec berpendapat bahawa mereka akan menemui sekutu di Eropah yang mereka perlukan untuk mengalahkan Aztec.
Sebaliknya, kumpulan lain seperti Zapotec of the Sierra, Chontales dan terutama Mixes menentang dan melakukan sekuel pemberontakan. Setelah kemenangan mereka dan masih pada abad ke-16, orang-orang Sepanyol melucutkan penduduk pribumi mereka, mengesahkan tindakan ini melalui encomiendas, mercedes dan perpecahan yang diberikan oleh raja, dengan demikian menggariskan, dari awal penaklukan Sepanyol, ketidakseimbangan dan ketaksamaan yang akan berlaku antara masyarakat Sepanyol dan orang asli.
Penganiayaan oleh penjajah begitu banyak sehingga sebahagian besar pekerjaan yang dilakukan oleh dua Audiencias dan Viceroy Antonio de Mendoza bertujuan untuk membatasi kekuatan Marquis of Valle de Oaxaca, Hernán Cortés, dan yang dilakukan oleh encomenderos. Oleh itu, mereka mengusulkan untuk memperkuat kekuasaan Kerajaan dan karena itulah Undang-Undang Baru (1542) diundangkan dan pemerintahan yang kompleks dibuat. Tugas penginjilan di wilayah Mixtec dan Zapotec adalah pekerjaan perintah Dominika yang membangun, dengan pekerjaan pada dasarnya orang asli, gereja-gereja dan biara-biara di tempat-tempat di mana pusat-pusat populasi besar tertumpu, seperti Kota Antequera, Yanhuitián dan Cuilapan. .
Penaklukan rohani lebih radikal dan ganas daripada penaklukan tentera. Untuk mengekalkan penguasaan penduduk, para penakluk mempertahankan, dengan pengubahsuaian, struktur pribumi tertentu sehingga beberapa kepala Lembah Oaxaca dan Mixteca Alta berjaya mempertahankan hak istimewa dan harta purba; Sebagai gantinya, untuk memurtadkan orang-orang Amerika menjadi Kristian, para mubaligh berusaha untuk memusnahkan jejak agama dunia pra-Hispanik.
Walaupun penurunan demografi penduduk asli, disebabkan oleh wabak dan penganiayaan, abad ke-16 merupakan salah satu pertumbuhan ekonomi kerana pengenalan teknik, tanaman dan spesies baru. Di Mixteca, misalnya, keuntungan yang baik diperoleh dari eksploitasi ulat sutera, lembu dan gandum. Perkembangan pasaran bandar dan lombong menyumbang kepada pertumbuhan ini.
Namun, kemakmuran ini terganggu oleh masalah yang dihadapi oleh perlombongan sejak tahun 1590. Perdagangan antara Seville dan Amerika menurun dan penurunan populasi menyebabkan penggunaan bandar menurun dan tenaga kerja dikurangkan menjadi ekspresi minimum.
Pada abad ketujuh belas, kemerosotan ekonomi adalah ketika mereka menentukan struktur kolonial, skema penguasaan disatukan, dan mekanisme ekonomi bergantung didirikan. Penerapan skim komersial yang monopoli dan terpusat menghambat pembangunan ekonomi wilayah, menyebabkan daerah yang kaya dengan Lembah Oaxaca mengarahkan ekonomi mereka menuju kemandirian walaupun pentingnya pengeluaran dan perdagangan koko, indigo dan cochineal. .
Sudah pada separuh kedua abad ketujuh belas, ekonomi Sepanyol Baru mulai membaik: pengeluaran perlombongan mengalami pemulihan, perdagangan dengan Amerika Tengah dan Peru diizinkan lagi, dan penduduk asli mula pulih. Pada masa ini, orang Sepanyol yang tinggal di Mixteca dan di Lembah Oaxaca mengabdikan diri untuk peternakan lembu dalam jumlah yang besar dan haciendas berjaya menggabungkan produksi gandum dan jagung dengan pemeliharaan ternak. Ekonomi koloni disusun semula antara 1660 dan 1692, meletakkan asas bagi abad Pencerahan.
Sepanyol Baru berkembang dan maju di Zaman Pencerahan. Wilayah ini berlipat ganda, populasi meningkat tiga kali ganda dan nilai pengeluaran ekonomi adalah enam kali ganda. Contoh terbaik dari kemajuan ini diperhatikan dalam perlombongan, paksi ekonomi pusat yang, sementara masih menjadi hamba, tidak lagi bekerja dengan 3,300,000 peso pada tahun 1670 menjadi 27,000,000 pada tahun 1804.
Kemewahan Sepanyol Baru terwujud dalam aktiviti pembinaan yang sengit dan meluap-luap dalam keagungan Baroque, ketika itulah di Antequera mereka membina, antara lain, Kapel Rosario Gereja Santo Domingo, Gereja Soledad, San Agustín dan Consolación.
Abad ke-18 adalah abad memodenkan reformasi politik dan ekonomi yang dilakukan oleh raja-raja Bourbon.
Menjelang tahun 1800, Mexico telah menjadi negara dengan kekayaan yang luar biasa tetapi juga kemiskinan yang melampau, majoriti penduduknya terikat dengan haciendas dan komune, mereka dianiaya di tempat kerja, diperbudak di lombong dan kilang, tanpa kebebasan, tanpa wang. dan tanpa ada kemungkinan untuk bertambah baik.
Orang Sepanyol semenanjung memonopoli kuasa politik dan ekonomi; Keadaan ketaksamaan sosial, ekonomi dan politik seperti itu mengumpulkan ketegangan dan rasa tidak puas hati. Sebaliknya, kesan peristiwa seperti Revolusi Perancis, kemerdekaan Amerika Syarikat dan Revolusi Industri Inggeris menggegarkan hati nurani Amerika dan idea Kemerdekaan Sepanyol Baru mula terbentuk di Creoles.
